Впервые идею о создании музея в Даугавпилсе высказал литератор, педагог и публицист Арсений Формаков в газете «Двинский голос». В 1926 году историк и депутат Даугавпилсской городской думы Болеслав Брежго в местной латгальской прессе возвратился к вопросу об организации музея латгальского края, основу которого могли бы составить археологическая и этнографическая коллекции Даугавпилсского учительского института.
В 1933 году в помещениях Даугапвилсского государственного учительского института была открыта выставка народного искусства Латгалии, которую создал художник, педагог и археолог Оскарс Калейс (1902-1993). После этой выставки О. Калейс, продолжая популяризировать историю и искусство Даугавпилса и Латгалии, начал работу над созданием музея в Даугавпилсе. В результате 30 мая 1938 года был открыт Даугавпилсский отдел Государственного исторического музея – дата, которую музей отмечает как свой день рождения.
Большую поддержку в создании музея оказало городское самоуправление, выделившее специальные помещения в здании по улице Саулес 5/7, а также Латвийский фонд культуры.Экспозиция была размещена в 3 залах. Основатель музея О. Калейс стал также и его первым директором.
Открытие Даугавпилсского музея. 30 мая 1938 г.
В центре: О.Калейс и профессор Тентелис, справа – городской голова А.Швиркстс
О.Калейс организовал активный сбор музейных предметов. В 1939 г. фонды музея пополнились на 2481 предмет - изделиями из рога и кости со стоянок древних людей на берегах реки Двиете и озера Лубанас, археологическими находками из Ерсикского городища.
Накануне Латгальского праздника песни, 9 июня 1940 года, состоялось открытие новой, расширенной экспозиции Даугавпилсского музея, располагавшейся в 9 залах. Она знакомила посетителей с археологическими находками 13 века с раскопок Ерсикского и Дигнайского городищ. Широко были представлены народные костюмы, ткани и керамика. Одновременно с новыми историческими экспозициями была открыта художественная галерея.
После советской оккупации и аннексии Латвии в 1940 году направления музейной работы изменились и были открыты новые отделы – революции и художественный. В годы Второй мировой войны, во время нацистской оккупации, музей был закрыт, значительная часть экспонатов была утрачена, и музей возобновил свою работу только в 1944 году как Даугавпилсский государственный исторический музей, а с 1945 года как Даугавпилсский Краеведческий музей. В этот период времени музей неоднократно менял своё местоположение. В 1949 году фонды музея насчитывали 3128 единиц.
Благодаря жителям края, фонды музея быстро росли и к 1959 году составили более 20000 единиц хранения. Музею требовались новые помещения для экспозиций и в 1959 году он переехал в здание в югендстиле по адресу улица Ригас 8, где располагается и по сей день. В 1967 году Даугавпилсскому краеведческому музею было передано здание по адресу улица Музея 7, в котором расположилось продолжение культурно-исторической экспозиции и выставочный зал. Здания были объединены в одно и музей стал Даугавпилсским краеведческим и художественным музеем.